一个宇宙空间站被改造成了监狱。这是一个充满了暴力和黑暗的地方,没有人能逃出来,也没有人知道它在哪。一天被关押在监狱中的囚犯占领了空间站并将其携带的导弹瞄准了莫斯科,而唯一能阻止他们的只有一个航天飞机驾驶员和一个新上任不久的医生,但他们意外获得了一位CIA特工(斯科特阿金斯饰演)的协助。。爱丽丝重回在东京,向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部,威斯克执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入了禁区,直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终,当他驾驶着直升机逃离时,却被爱丽丝胁迫,情急之下,他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒,令她丧失了超能力,只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而,爱丽丝却意外发现了克莱尔。她们循着阿卡迪亚信号,回到了地狱之城,满眼的僵尸令人触目惊心。迎接她们的是同样听到信号的幸存者。在神秘犯人克里斯的帮助下,她们向阿卡迪亚之船进发……。