故事描述美国总统乘坐的空军一号飞机在著名的百慕大三角地区坠毁,一支海军救援队赶到现场实施救援。他们发现人类的出现唤醒了一只邪恶的大海怪,整个美国东海岸乃至全世界都可能因此遭殃...。圣约翰大学实验室女教授于胜男(李若斯饰)依据历年判案的经历写出《上海疑案》一书,随即成为热卖作品。在胜男的记者招待会上,一只装有带血匕首的盒子被送入会场,引起骚动,胜男直觉这把刀和她的书有关。与此同时,圣约翰大学一名女学生遇害,胜男和康华生(徐亮饰)、犯罪学专家洪小雅(马灿灿饰)一同前往现场调查,终于将死者和那把匕首联系在一起。胜男推断这是根据她的小说内容进行的模仿杀人案。相同事件接连发生,在社会上引起轰动,胜男承受了巨大的压力,危机时刻老虎探长钟朗(吕良伟饰)介入调查。 他们根据现场留下的黑色玫瑰的线索顺藤摸瓜,却发现出版《上海疑案》的书店与事件有着千丝万缕的关系,真相究竟如何?。上海华界和法租界同时发生两起命案,两个看似完全没有交集的死者,却似乎为同一名凶手所害。由于不方便查收华界命案,老虎探长钟朗(吕良伟 饰)在和康华生(徐亮 饰) 犯罪学专家洪小雅(马灿灿 饰)、于胜男(李若斯 饰)、洪小雅(马灿灿 饰)商量后,决定从法租界的死者——退休的巡捕房捕头老薛头入手查起。从遗孀口中,他们得知老薛头死前一直在调查一家多年前毁于大伙的东亚书院。该书院是1900年有日本人创立旨在收养孤儿的慈善机构,但在九一八事变期间秘密迁回日本,而这条线索也勾起钟朗童年的记忆。
极不平常的凶杀案,揭开了一个野心帝国的险恶阴谋……。