由于童年的悲惨遭遇,直枝理树(堀江由衣配音)的个性变得十分孤僻。长着一张娃娃脸,沉默寡言,没有朋友,这样的理树成为了大家眼里的怪胎。某一日,性格傲娇爱猫如命的枣铃(民安智惠配音),正直开朗稳重可靠的枣恭介(绿川光配音),四肢发达头脑简单的井之原真人(神奈延年配音),成熟勇敢剑术一流的宫泽谦吾(织田优成配音)四人出现在了绝望的理树面前。他们自称“Little Busters”,想要利用理树的力量来完成拯救世界的重任。 就这样,理树成为了LB中的一份子,整日奔波解决一些说来宏大但其实十分平凡的委托。在相处的过程中,本来行为举止十分怪异的同伴们渐渐的变得可爱起来,理树也逐渐敞开了紧闭的心门,找回了久违的快乐。他开始明白,只要有一颗开朗向上的心,这样的生活一定能够继续下去直到永远。。明永乐年间,朱棣即位,励精图治数年,全国风调雨顺,可谓是难得的太平年代。平一姑(潘洁 饰)携子平常(孙耀威 饰)与浪子王九(李立群 饰)浪迹京城,靠平庸医术行骗赚钱。王九低劣医术夺走平常挚爱的肉身凡体,靠捕头相帮开设医馆,平常则做了其大弟子,并收日本人竹野幸福(罗志敏 饰)为徒。王九与房东盈不足(黄小燕 饰)日久生情,心中却始终挥不去亡妻芍药(张茜 饰)的身影。平常与农草堂(仼泉 饰)参加太医院考试,双双被录用,可平常仍怀念市井生活的逍遥自在。一姑被段天命(王群 饰)要挟,不敢与儿子草堂相认,原来平常是当年被人错抱的医神金农匮(王德顺 饰)之子......。