在二次元中,高中生桂木桂马(下野紘 配音)拥有着耀眼的“攻略之神”的名号,年仅17岁的他,就以曾经攻略过10000名女性的光辉事迹闻名于宅男圈,当然仅限于在游戏中。可是现实里的桂马,却是一个个性极为冷漠的少年,对于三次元的女性完全打不起精神。某一日,一个叫做艾露西(伊藤加奈惠 配音)的可爱少女出现在了桂马的面前,艾露西告诉桂马,她是来自冥界的恶魔,此次前来是为了请求桂马帮助她完成她的使命——驱魂。而驱魂的最好方法,就是使被驱魂者陷入恋爱的状态中,而攻略之神桂马,毫无疑问成为了这使命的最佳帮手。
桂马答应了艾露西的请求并和她结下了契约,没想到,这契约居然还关系着桂马的性命!于是,对于桂马来说,把妹,居然变成了一件十分危险的事情。。一个家庭搬到了一个小镇的一所房子里,在那里发生了可怕的暴行。但是似乎没有人注意到,除了帕特,她确信她不是抑郁就是着魔了,结果,症状完全一样。。莎莉开车载哈利前往纽约,两人就此相识。途中二人言语相左,不欢而散,并留下经典的问题:排除“性”的介入,男人和女人可以成为真正的朋友么?
五年后,两人在机场不期而遇。此时,莎莉沉浸于新恋情的甜蜜,而哈利即将步入正式的婚姻生活。哈利告诉莎莉:“在两人各有所爱的时候,男人和女人或许可以成为朋友,但很快他们会质疑为什么要与只能做朋友的人交往。”莎莉佛袖而去。
十年后,失恋中的莎莉再次偶遇刚刚离婚的哈利。哈利对莎莉说:“我们要成为朋友了么?你或许是我不想带上床的第一位迷人女性。”
哈利与莎莉为彼此的感情出谋划策,两人有着不可言喻的默契。然而,这真的是一段美丽友谊的开始么?又或者这悄然来临的只是错认了的感情呢……。