2018年,天网系统与人类的战争使世界陷入了末世般的境况,反抗军精神领袖约翰·康纳带队执行一次任务的过程中获得了战胜天网的新思路,而天网系统适时推出了新的目标排名,康纳位居次席,榜首上康纳此时尚年青的父亲凯尔·瑞斯赫然在列。与此同时,一名遗忘了自身过去经历的强壮男子马库斯出现在洛杉矶的废墟中,他与反抗军战士瑞斯偶然结识,并组队前往反抗军总部,不料途中遭机械人袭击,瑞斯被俘。落单的马库斯经由反抗军女战士布莱尔引路,迎来了与康纳命中注定的相遇,但人与机械的对立让康纳不得不视对方为敌人……
瑞斯在天网中心生死未卜,同时反抗军高层不肯推迟强行进攻计划,留给康纳的时间不再充裕,他只能选择进行一场赌上性命与荣誉的潜入行动。。一家跨国制药公司“葛安公司”,与国内某沿海城市合作兴建了一座大型生物工程基地。西海医院院长徐谦,感觉到葛安在医院下属的肝病医疗中心干着某种非法药物实验的勾当,但对方组织极其严密,违法活动不着痕迹。徐谦又发现葛安的人还意图窃取自己的导师、在世界流行病领域享有盛誉的肝病中心主任凌知渊正在秘密研究的某项重大科研成果。。