《京城81号2》取材自东方四大鬼宅之首的朝内81号地宫真实故事。
民国末期,正逢乱世,京城军阀哗变,少帅张骘生(张智霖 饰)被逼迎娶大军阀之女纪金翠(钟欣潼 饰),随即府内怪事丛生,人心惶惶。不久后京城涌现大批“尸婴案”,一切矛头指向少帅原配夫人钮梦鹤(梅婷 饰),随后钮梦鹤离奇失踪,一夜之间京城81号惨遭灭门,留下一座破败鬼宅。
百年后,文物修复师宋腾在修复古宅过程中挖出大量婴儿尸骨与诡异符咒,一桩桩血淋淋的旧事似乎要将所有人拉进深渊,前世今生的恩怨情仇都一一浮现,而地宫冤魂鬼门索命的故事也就此拉开……。为解东临危机,兰若溪用暗卫身份救走热布风巽,却因此被南炎世子热布哈迪当作叛贼,等候问斩。幸而太医对热布风巽所中之毒束手无策,兰若溪因为医术高超才保住了性命。治疗期间,热布哈迪逐渐被兰若溪的个性所吸引。与此同时,东临太子亓凌霄为救回兰若溪,易容成侠医顾西风潜入了南炎。在兰若溪的坚持下,亓凌霄决定先陪她一同救醒热布风巽,也因此与热布哈迪争风吃醋,展开了一系列追求。楼塞公主倾城为报仇雪恨,与影卫团联手暗中操盘,挑拨南炎与东临的关系,致使大战一触即发。关键时刻,在兰若溪和热布风巽的帮助下,亓凌霄和热布哈迪终于摒弃前嫌,化敌为友,几人联手破坏了楼塞的计划,最终,热布哈迪牺牲自己,成全了他们的感情。。