故事背景设定在19世纪中叶的美国西部,描述了1863年,美国西进运动的马车队中,玛莎一家穷得只有马车上的一点生活必需品,玛莎从小就对骑马驾车和冒险感兴趣,她与姑娘们格格不入,同时又因为练习做体力活而受到男孩嘲笑。玛莎的父亲在驯马时受了重伤,她必须负起驾着他们家马车与照料马匹的责任。因为和男孩打架受到欺负,玛莎剪短头发穿上裤子决定和男孩们一争高低,谁知车队被窃,众人在气愤中一口认定是这个叛逆的小女孩带来了窃贼和灾祸。玛莎推断出窃贼不会走太远,为了澄清误解,她只身骑马出发,以一个男孩的模样踏上了冒险的旅程。这一边,拓荒者的车队即将经过最危险的无人区,这一带从来没有人能活着离开,他们急需熟悉地形的向导。玛莎还不知道,自己在一路险象环生中锻炼的技能将来还要经历更大的考验。。故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活,后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长,凯莱布的赏识,但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上,一支地下组织意图将杀戮继续进行下去,让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及,迫使众人联合起来对付暴徒,并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。。