《京城81号2》取材自东方四大鬼宅之首的朝内81号地宫真实故事。
民国末期,正逢乱世,京城军阀哗变,少帅张骘生(张智霖 饰)被逼迎娶大军阀之女纪金翠(钟欣潼 饰),随即府内怪事丛生,人心惶惶。不久后京城涌现大批“尸婴案”,一切矛头指向少帅原配夫人钮梦鹤(梅婷 饰),随后钮梦鹤离奇失踪,一夜之间京城81号惨遭灭门,留下一座破败鬼宅。
百年后,文物修复师宋腾在修复古宅过程中挖出大量婴儿尸骨与诡异符咒,一桩桩血淋淋的旧事似乎要将所有人拉进深渊,前世今生的恩怨情仇都一一浮现,而地宫冤魂鬼门索命的故事也就此拉开……。大侠章臻(高远饰)身负重伤,被长春门大师姐华玉娥(林嘉饰)所救,大师姐爱慕章臻多年,以为借此机会终于能够和心上人走到一起,哪知道章臻却爱上了卑微的侍女月奴(陈依龄饰),两人还生下了一对双胞胎。 不幸的是,婴儿刚刚呱呱坠地,章臻夫妇便被前来寻仇的劳山四怪残忍的杀死了。在嫉妒的趋势之下,大师姐决定复仇,她抱走了男婴,而章臻的好友岚烟(谷峰饰)则抱走了女婴。在养育男婴的过程中,大师姐一直向其灌输错误的观念,让他误以为岚烟和自己的妹妹是仇人,为的就是看他们兄妹两人自相残杀,哪知道岚烟手中的女婴被恶人谷抢走了,耳濡目染之下,她成为了全天下最狡猾奸诈的人。。