《我的天才女友》讲述了莉拉和莱侬这对好朋友的童年与少年时代。故事从友情开始,描绘了女性友情的微妙变化 —— 她们相互支持、妒忌和猜疑,但又绝不仅于此。她们不断地向外拓展,在与外部世界的试探中为自己塑性。
莉拉聪明、漂亮,她可以毫不畏惧地和欺凌自己的男生对峙,也可以去找人人惧怕的阿奇勒要回被他夺走的玩具;莱侬既羡慕莉拉的学习天赋和超人的决断力,一直暗暗模仿莉拉。都视对方为自己隐秘的镜子,暗暗角力。家人不支持莉拉继续求学,因此她到父亲和兄长苦苦维持的修鞋店帮工,又面临几个纨绔子弟的追求。莱侬则怀着对朋友的关爱、嫉妒和理解,独自继续学业,却始终无法面对和莉拉竞争的失落。。1920年代,贫苦农民沈川儿带着年仅6岁的女儿若男(朱晨迪)来到大上海投奔亲友巧珍(曹翠芬),期望能在遍地黄金的十里洋场谋得一份口粮,经人介绍成为一名车夫后,他拼命挣钱供爱女读书,却还没在上海站稳脚跟就含泪离开了爱女,孤苦可怜的若男被巧珍收养。
成长中,若男尽其所能学习谋生的本领,表现出顽强的毅力和韧性;长大成人,若男(李羚)则竭尽全力支撑家庭,不惧生活的任何挑战——在好心人的帮助下,她从裁缝店的学徒做起,白手起手创建了自己的事业。而由于时局动荡,她与阿祥(谢园)、黑皮(何伟)的爱情故事,也同她起起落落坎坎坷坷的事业一样,扑朔迷离让人心惊。。