在上一集中,爱丽丝救出了被冷冻的同伴们,众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误,变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻,失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克通过病毒侵入了保护伞公司的系统,他放走了爱丽丝并告诉她,她是人类最后的希望,而为了拯救人类,他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达·王,两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时,爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队,从外向内进行突围。
保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市,并使用克隆人作为T病毒的实验对象,为了抵达出口,爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市,而每座城市中都有丧尸们在蠢蠢欲动。。某恐怖片剪辑师,因观看太多恐怖电影而最终导致精神崩溃,自杀身亡。摄制组病急乱投医,连忙找来艺术片剪辑师艾德华•史文森(Johan Rudebeck 约翰•路德贝克饰)前来救场。艾德华是一个工作严谨、经验老道且温文尔雅的电影工作者,他的任务是接替前任剪辑师将影片中几个极度血腥的镜头剪掉,以使该片顺利上映。 然而随着工作的进行,艾德华的举止开始变得怪异起来。头天晚上收拾好的房间第二天就变得乱七八糟,他的眼前也经常出现断肉残肢的恐怖画面,似乎一切正朝着恐怖疯狂的方向发展……。